Die Geschichte handelt von dem Schauspieler Hendrik Höfgen. Lange Zeit war es durch gerichtlichen Beschluß für den deutschen Buchmarkt nicht freigegeben, da die Gerichte der Auffassung waren, daß in diesem Buch Persönlichkeitsrechte des Intendanten Gründgens, der im Dritten Reich unter Göring gefördert wurde, angegriffen werden. Klaus Mann hatte zwar ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Personen in seinem Buch keine Porträts sind, was aber den Gerichten nicht ausreichte.
Die Geschichte beginnt in den zwanziger Jahren des 20. Jahrhunderts während der Weimarer Republik. Höfgen ist in Hamburg ein bekannter Schauspieler, welcher dafür sehr hart arbeitet. Er will groß herauskommen. Er unterhält eine SM-Beziehung zu Juilette, welche er geheim hält. Er arbeitet mit den Kommunisten zusammen, da er der Meinung ist, daß diese die Macht ergreifen werden und ihn somit zu großen Ruhm verhelfen. Aus eher taktischen Gründen heiratet er Barbara, wobei er weiter eine Beziehung zu Juilette unterhält, welche seine Meisterin und Geliebte bleibt. Zwischen Barbara und Hendrik kommt es zu einigen Meinungsverschiedenheiten, da Barbara einen anderen Lebensstil als Hendrik führt. Seine harte Arbeit am Theater führt immer wieder dazu, daß er Schwächeanfälle bekommt und sich verausgabt. Über eine Aufführung in Wien kommt er dann endlich nach Berlin. In der Hauptstadt kann er schon bald die Herzen des Publikums für sich gewinnen und überzeugt als Mephisto in Goethes Faust.
Als Hitler an die Macht kommt, befindet sich Höfgen in Spanien. Da er aus Angst nicht nach Deutschland zurückkehren will, geht er nach Paris. Nach ein paar Wochen hat er in Deutschland einige Fürsprecher gefunden, so daß er am Theater in Berlin wieder gebraucht wird. Die neue Regierung verzeiht ihm, daß er eine kommunistisch-angehauchte Vergangenheit hat. Er hat einige Widersacher, die ihm am liebsten bei der Regierung anschwärzen wollen. Über die Schauspielerin Lotte lernt er den Ministerpräsidenten kennen, der sich gleich mit Höfgen anfreundet. Juilette wird von Hendrik nach Paris geschickt, damit sie seinem Ansehen nicht schadet. Die Ehe mit Barbara wird beendet, da sie weiter in Paris bleibt und dort eine Zeitschrift gegen die Nationalsozialisten herausbringt. Höfgen freundet sich mit immer mehr Parteigenossen an und macht auch die Bekanntschaft mit dem Führer. Er wird Intendant. Er schwimmt im Reichtum. Doch der Reichtum ist nur auf das Materielle beschränkt. Von seinen ehemaligen Freunden, den Kommunisten, erhält er eine Drohung und er merkt, daß er alle Freunde verloren hat.

Als Herr Jacobi (Manns Verleger) den Roman nicht veröffentlichen wollte, schrieb Klaus Mann am 12. Mai 1949 (kurz vor seinem Tod):

Sehr geehrter Herr Jacobi,
Ihr Brief vom 5. Mai ist unbezahlbar! Einen Roman drucken - das heißt bei euch jetzt also >eine Aktion starten<. Diese Aktion, so meinen Sie - dürfte im Fall des >Mephisto<, keinesfalls einfach sein´ und muß ergo zunächst unterbleiben. Warum? Weil Herr Gründgens ..., hier eine bereits bedeutende Rolle spielt´. Das heiße ich mir Logik! Und Zivilcourage! Und Vertragstreue! - Ich weiß nicht, was mich mehr frappiert: die Niedrigkeit Ihrer Gesinnung oder die Naivität, mit der Sie diese zugeben. Gründgens hat Erfolg: warum sollten Sie da ein Buch herausbringen, da gegen ihn gerichtet scheinen könnte? Nur nichts riskieren! Immer mit der Macht! Mit dem Strom schwimmen! Man weiß ja, wohin es führt: zu eben jenen Konzentrationslagern, von denen man nachher nichts gewußt haben will...
Ich darf Sie um die Gefälligkeit bitten, mir das Ihnen anvertraute Exemplar des >Mephisto< (eine Seltenheit) umgehend an obige Adresse schicken zu wollen.
Bitte schreiben Sie mir nicht mehr.
Hochachtungsvoll        Klaus Mann